細(xì)胞死亡是所有多細(xì)胞生物體必需的基本生理過(guò)程。在機(jī)體一生當(dāng)中，許多組織中的細(xì)胞都會(huì)發(fā)生自然死亡，新的細(xì)胞替換。細(xì)胞死亡和新細(xì)胞之間的適當(dāng)平衡是維系健康組織功能，機(jī)體損傷后修復(fù)的關(guān)鍵所在。如果細(xì)胞只增加不減少，那么就會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)展。另一方面，過(guò)多的細(xì)胞死亡也會(huì)導(dǎo)致組織損傷和疾病。

    正常來(lái)說(shuō)我們的組織都是健康的，但是其中一些會(huì)發(fā)生炎癥和疾病，“是什么引發(fā)炎癥的呢？細(xì)胞程序性壞死（necroptosis）是否是炎癥的開關(guān)，這種進(jìn)程如何調(diào)控的呢？”德國(guó)科隆大學(xué)遺傳學(xué)研究所教授Manolis Pasparakis說(shuō)。Pasparakis教授研究組11月7日在Nature雜志上發(fā)表文章，部分回答了這些問(wèn)題。

    目前*的主要細(xì)胞死亡類型有三種，*種是“壞死”，第二種是“凋亡”，第三種是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白質(zhì)，是一個(gè)細(xì)胞自我調(diào)控的主動(dòng)過(guò)程，因此也被稱為“程序性死亡”。

    細(xì)胞壞死zui初被認(rèn)為是一類因?yàn)椴±矶a(chǎn)生的被動(dòng)死亡，這些細(xì)胞的膜通透性增高，致使細(xì)胞腫脹，細(xì)胞器變形或腫大，zui后細(xì)胞破裂。因此被認(rèn)為是無(wú)序的過(guò)程，無(wú)從進(jìn)行調(diào)控，但是RIP1和RIP3調(diào)控研究改變了這種誤解，在2005年，這種與死亡受體配基相關(guān)的程序性壞死被命名為“necroptosis”。

    Pasparakis教授研究組構(gòu)建了特殊皮膚細(xì)胞：角蛋白細(xì)胞（keratinocytes）中RIPK1基因缺失的小鼠，本來(lái)他們以為由于RIPK1 缺乏，細(xì)胞不會(huì)發(fā)生程序性壞死，但是結(jié)果研究人員得到了相反的結(jié)果：這些小鼠中的角蛋白細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞壞死而死亡，引發(fā)了皮膚炎癥。

    這就提出了一個(gè)問(wèn)題：為何缺失 RIPK1 也會(huì)導(dǎo)致程序性壞死？

     通過(guò)進(jìn)一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了答案，由于 RIPK1 會(huì)抑制另外一種程序性壞死誘導(dǎo)因子： ZBP1 蛋白，遺傳去除ZBP1能抑制RIPK1缺失引發(fā)的程序性壞死和炎癥。

    “我們知道，ZBP1是一種DNA傳感蛋白，參與對(duì)抗某些病毒的免疫系統(tǒng)，但是至今還未發(fā)現(xiàn)它在炎癥中的作用，”文章作者之一Chun Kim說(shuō)。

     那么 RIPK1是如何抑制 ZBP1的呢？

     為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員利用CRISPR 基因編輯修改了 RHIM結(jié)構(gòu)域中的3個(gè)氨基酸，這種結(jié)構(gòu)域是RIPK1與另外兩個(gè)調(diào)控程序性壞死的蛋白之間相互作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。小鼠如果在所有細(xì)胞中都表達(dá)這種突變的RIPK1，那么出生后就會(huì)無(wú)法生存。不過(guò)只在角蛋白細(xì)胞中表達(dá)就只會(huì)引發(fā)皮膚炎癥。

    研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)RIPK1中PHIM結(jié)構(gòu)域突變時(shí)，ZBP1會(huì)開啟程序性死亡，引發(fā)圍產(chǎn)期死亡和成鼠皮膚炎癥。“這個(gè)一個(gè)令人驚訝的結(jié)果，RIPK1這三種氨基酸能阻止ZBP1誘導(dǎo)壞死，而這也是小鼠生存，防止皮膚炎癥的關(guān)鍵所在，”文章作者之一林娟（Juan Lin，音譯）說(shuō)。

   “我們解開了一些謎題，但是還有更大的謎題尚不清楚，”Pasparakis說(shuō)，“ZBP1 作為病毒傳感器，現(xiàn)在我們的研究將其與炎癥和死亡在一起。在大多數(shù)情況下，人體內(nèi)慢性炎癥依然是個(gè)謎，為何某些情況下某些人體內(nèi)炎癥會(huì)發(fā)生呢？我們這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了ZBP1的重要作用，現(xiàn)在令我們疑惑的是病毒或者細(xì)菌是否能激活ZBP1，引發(fā)炎癥？”